2022年12月21日，國家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發布《罕見疾病藥物開發中疾病自然史研究指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），向社會公開征求意見?！墩髑笠庖姼濉分荚诮Y合我國罕見疾病研究現狀，提出符合我國國情的罕見疾病藥物開發中疾病自然史研究的考慮要點。

這是我國藥品監管部門支持罕見病醫療產品開發，履行“促進公眾健康”監管使命的又一有力舉措。

自然病史研究意義深遠

提高罕見病患者的健康水平，關系眾多家庭的幸福。我國高度重視罕見病醫療產品的可及，鼓勵企業研發罕見病治療藥物。由于大多數創新療法如基因編輯、細胞治療等都是率先在罕見病治療領域取得進展，鼓勵該領域開拓領跑、推進高質量發展，有助于推動我國醫藥領域的整體創新。

塔夫茨藥物開發研究中心數據顯示，全球獲批新藥中，罕見病用藥占比從2010年的29%提升到了2018年的58%；2018年整個生物制藥管線中，31%的藥物以罕見病為目標，相較2010年的18%增加了近1倍。目前，越來越多的創新治療方案正在應用于罕見病領域，如酶替代療法、CRISPR技術、RNA修正、細胞療法等，多個創新治療產品已相繼獲得國內外監管部門批準。

罕見病醫療產品開發面臨患者人數少、疾病認知少、產品開發回報少于投入等諸多挑戰，而打破僵局的有力方法之一，是提高對疾病的認知程度。對疾病自然史的深入研究和全面了解，是人類認識疾病，并對疾病進行診斷、治療以及開展藥物開發的基礎。

自然病史的概念最初用來描述臨床醫生的長期隨訪，后與疾病三級預防并列為流行病學研究的基礎原理。國際罕見病研究聯盟(IRDiRC)指出，自然病史研究與診斷工具、以患者為中心的結局指標(PCOMS)、生物標記物、罕見病編碼組成了疾病研究和藥物開發的可用信息，重點關注患者全生命周期內疾病的進展，在追蹤患者生命歷程、描述不同表型、了解不同階段治療效果、生成患者管理更好指南、開展遺傳和預后咨詢等方面發揮重要作用。自然病史研究也可用于政策制定者和醫保支付方了解報銷政策的實施效果。

高質量自然病史研究可從識別患者亞群、識別或開發臨床結局評估工具、識別或開發生物標志物、作為外部對照四方面優化藥品開發方案，縮短研發時間；可以建立患者互動渠道，促進研究高效開展；可以提升患者群體疾病管理質量，加強醫患溝通，促進相關方形成有序參與、高效合作的良好生態。同時，通過研究成果增進科學認知，降低研發成本，為監管科學發展與審評制度創新提供新的視角。

為了進一步了解罕見病自然病史研究在我國開展面臨的挑戰，中國健康傳媒集團健康中國研究院于2022年啟動專項課題研究，訪談企業、醫生、患者等相關方對自然病史研究的態度與痛點。

訪談中，相關方均表示對罕見病自然病史研究抱有積極期待，希望能通過自然病史研究提升臨床試驗質量，助推產品上市，助力治療方式可及。同時，課題組也感受到，受限于患者疾病負擔、臨床研究資源、數據管理方式和企業投入意愿，目前開展高質量的自然病史研究還面臨重重挑戰。

此次調研關注了國內現有的罕見疾病患者注冊數據庫拓展用于自然病史研究的可能性：由于開發目的不同，相關數據收集和功能開發更側重于患者管理、診療網絡管理、優化診療方案等，企業表示在藥物研究設計、數據要素、數據質量和隨訪頻率等方面無法充分滿足開展自然病史研究的需求，因此我國提供的可用且可靠的罕見疾病自然史信息十分有限。

全球藥監部門積極推進

為了鼓勵罕見病藥物研發，各個國家和地區監管部門紛紛發布指導原則，進一步闡明對自然病史研究的監管要求。

“自然病史（Natural Course）”概念首次出現在罕見病醫療產品開發和監管指南，是在2007年歐洲藥品管理局（EMA）發布的《小人群臨床試驗指南》中。該指南明確提出自然病史研究對臨床終點識別的價值；同時指出，在自然病史明確的前提下，可接受外部對照用于判斷醫療產品的有效性、安全性和易用性等。該指南還指出，患者注冊登記研究可提供自然病史信息，同時強調數據的高質量和符合藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）要求。

而美國食品藥品管理局（FDA）將“自然病史”與“研究”兩個概念合并，明確區分了自然病史研究與自然病史、注冊登記研究等概念的區別。從2012年舉辦首次專題論壇，2016年舉辦座談會，并于同年2月宣布推出針對罕見病自然病史研究的資助計劃，到2019年累計資助8項研究，FDA同步推進相關方意識提升，并提供切實幫助。

2019年3月，FDA發布《罕見?。河糜谒幬镩_發的自然病史研究指導原則（草案）》，從目的、用途、研究方法、數據管理、受試者保護及與FDA溝通交流等8方面闡述了自然病史研究開展的原則。該指導原則草案將自然病史研究定義為，經過預先設計，了解疾病發展的觀察性研究，旨在識別人口學、遺傳、環境及其他變量（如治療手段、用藥）與疾病發展、結局的關系。重點強調了在研究方案制定階段，監管人員參與、制定統計分析計劃及維持患者參與的重要性。

自然病史研究周期長、應用情景廣、設計復雜精密，同時還需要與相關方做好充分溝通。因此，無論是EMA還是FDA發布的針對自然病史研究的指導原則，都涉及大量參考閱讀的指導原則，旨在為相關方開展自然病史研究提供思考路徑和可參考對標的要求與標準。

具體來說，涵蓋對研究過程的要求、對數據管理的要求以及對受試者的保護。在研究過程方面，要遵照GCP要求，以臨床試驗的標準開展罕見病自然病史研究；在數據管理方面，需考慮在收集環節確保數據的質量和完整性，并確保儲存環節數據安全、穩定、可用、可追溯；在受試者保護方面，除了開展常規的倫理審查和患者知情同意外，還應注意保護受試者隱私。

對照來看，藥審中心發布的《征求意見稿》首先介紹了疾病自然史研究的定義，強調了疾病自然史研究預先的計劃性，與目前臨床已采用的疾病注冊登記系統不完全等同；其次介紹了疾病自然史研究的應用場景、研究模式；最后介紹了疾病自然史研究的實施。同時，《征求意見稿》提出，開展自然病史研究應參考ICH、真實世界研究等相關指導原則。

重點把握四個關鍵環節

影響罕見病自然病史研究開展有一些關鍵環節，主要包括四個方面：第一，鼓勵患者組織參與，促進患者穩定長期參與，從而積累更多數據；第二，控制研究過程，制定統計分析計劃，關注多中心診斷、治療和檢測的一致性；第三，促進研究發起方與監管機構的溝通交流，以終為始，嚴格按照監管要求開展研究；第四，倡導數據在合法、合規前提下實現共享，最大程度利用好數據。

在患者參與方面，FDA提出，應考慮爭取特定疾病支持團體或患者倡導團體人員的幫助，患者組織不僅可以提供貼近患者群體的研究設計與執行視角（如研究的可負擔性、可接受性等），還可以保持患者參與研究的穩定性，維持患者群體參與積極性，減少數據損失，從而提高研究質量。提高患者參與度的方法包括提供差旅費和住宿費、發布研究通訊、向參與者/社區分享階段性研究結果等。

值得關注的是，《征求意見稿》也肯定了患者參與的重要性，提出要提升便利性，促進患者參與研究，并提出“疾病自然史研究可以由藥物研發企業發起，也可以由研究者或者患者組織等發起”。發起方在此前單純的企業的基礎上增加了研究者或者患者組織。這一舉措將顯著提升研究開展的可行性。監管部門的關口前移，也使自然病史研究的啟動時間提前至試驗性治療藥物被開發前，為更好地管理疾病和獲取更充分的監管數據提供了可能。

關于控制研究過程，美國和歐盟相關指南建議，研究方案的設計可以由不同利益相關方組成的規劃委員會完成并審查。規劃委員會可納入患者及患者組織、臨床醫生、統計專家、其他醫療保健提供者、研究人員和藥物開發人員等。規劃委員會需要明確自然病史潛在用途和預期收集數據，監測實施過程，并在必要時進行方案調整。由于研究可能涉及多位臨床醫生、多個醫院及檢測中心，臨床結局評定者間和評定者內的可靠性，生物標志物檢測設備的性能和重現性，甚至不同文化、語言對患者認知和疾病表現的影響，均需要納入考慮。建議制定統計分析計劃（SAP），明確研究人群，定義臨床終點，描述研究目的，確定假設和統計方法，確保數據質量，提高研究效率，從而提升自然病史研究數據利用率。

《征求意見稿》沒有明確相關方的合作方式，但對數據質量和最大化數據價值提出了建議，同時指出了新的數據采集方式在自然病史研究中的潛在應用。例如，“在啟動多中心研究時，鼓勵采取措施加強各研究中心之間的一致性”“疾病自然史研究數據可以通過不同方式獲取收集，包括一些新興的數據采集方式，如用于采集COAs 的數字監測設備（可與其他數據采集方法結合使用）”“可以考慮運用遠程方式采集樣本、收集數據和/或醫療判斷來提升罕見疾病自然史研究中患者人群的代表性和多樣性”。這些提法直擊罕見病自然病史研究痛點，一針見血。

在溝通交流方面，FDA和EMA均提出研究方與監管部門溝通交流的必要性。FDA明確溝通交流不需要與特定藥物相關或在特定監管背景下提出。對于研發罕見病藥物的申辦方，FDA鼓勵其與相關藥品審評部門或辦公室溝通使用自然病史數據支持特定藥物開發相關事宜。EMA也強烈建議在開發的所有階段尋求監管部門的科學建議或方案幫助，以指導申辦方在后期醫療產品上市過程中使用自然病史研究方法的可接受性。

《征求意見稿》未直接提及溝通交流的時間節點和具體方法，但提出“可參考真實世界研究的相關指導原則”。就在今年2月16日藥審中心發布的《真實世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（試行）》，明確了可以通過溝通交流解決的關鍵問題和資料準備要求。結合突破性療法等加速罕見病藥物上市的相關政策，我國罕見病自然病史研究也將迎來溝通交流更加暢通高效的時代。

在建立數據共享機制方面，FDA和EMA均建議提高自然病史研究的透明度，在ht t ps://www.Cl i nical Trial s.gov或歐盟PAS注冊網站注冊，以增加參與和招募。此外，在研究啟動初始，可由所有利益相關方參與，討論在保護患者隱私和知識產權的前提下，盡可能廣泛傳播自然病史研究方法與應用（包括研究的局限性）。EMA建議建立登記和數據源的協調網絡，鼓勵登記研究與其他相關數據源之間的數據共享。透明度、知識產權、患者隱私是數據治理、建立共享機制的關鍵。

這一主題超出了罕見病藥物開發的需求，《征求意見稿》對此未作過多闡述。未來還需要相關部門統籌協調，相關方積極合作探索，共同尋找適合中國的數據管理策略。

罕見病自然病史研究對改善罕見病醫療產品開發生態具有積極作用。自然病史研究是臨床與流行病學的交叉領域，又是真實世界研究在醫療產品開發與監管實踐中的重要探索。開展高質量罕見病自然病史研究，既離不開臨床醫生和患者個體對疾病認知的貢獻，也離不開流行病學專家、統計學專家對研究方案的把握，更離不開監管專家引領，以及患者組織的專業參與。在多方合力下，要進一步通過實踐總結經驗，優化研究方法，從而更好地解決罕見病患者群體未被滿足的治療需求。

（作者單位：中國健康傳媒集團健康中國研究院）

(責任編輯：劉思慧)